近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所微生物蛋白質(zhì)工程團(tuán)隊(duì)梅子青課題組與清華大學(xué)、北京理工大學(xué)和安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)展開密切合作，解析出以去泛素化酶（DUB）為靶點(diǎn)的重大疾病治療藥物蛋白結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞研究（Cell Research）》上。
表觀遺傳學(xué)研究表明，生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸、多糖等）的動(dòng)態(tài)化學(xué)修飾具有重要的生物學(xué)調(diào)控功能。其中，蛋白質(zhì)泛素化的精確時(shí)空調(diào)控可保證細(xì)胞和生物體功能的正常運(yùn)行。研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)泛素化修飾逆調(diào)控的去泛素化酶（DUB）的異常過(guò)度表達(dá)可引發(fā)腫瘤等惡性疾病，因此DUB被認(rèn)為是極具潛力的重大疾病治療新靶點(diǎn)。國(guó)際同行在2010年發(fā)現(xiàn)了DUB家族蛋白的第一個(gè)高選擇性小分子前體物質(zhì)IU1，但缺乏結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)該前體與一種DUB家族蛋白USP14的選擇性機(jī)制不清楚，阻礙了具有更高活性和選擇性的小分子藥物的開發(fā)。
該課題組與國(guó)內(nèi)同行展開密切合作，采用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，首次解析出USP14/IU1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了小分子IU1在USP14上的靶向結(jié)合位點(diǎn)。后續(xù)的系列生物化學(xué)與生物物理學(xué)實(shí)驗(yàn)，表明IU1是通過(guò)空間阻滯的別構(gòu)調(diào)節(jié)方式選擇性抑制USP14。此外，基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)和構(gòu)效關(guān)系分析，該團(tuán)隊(duì)已優(yōu)化出選擇性不變、活性提高10倍的小分子IU1-248。該研究揭示了小分子IU1選擇性抑制USP14的分子機(jī)制，證明了DUB作為腫瘤治療藥物靶點(diǎn)的可行性，在以DUB為靶點(diǎn)開發(fā)靶向小分子藥物研究上邁出了重要一步。工作發(fā)表以后，美國(guó)基因泰克公司和輝瑞制藥公司的研究人員對(duì)該晶體結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了極大的興趣。
該研究得到了中國(guó)農(nóng)科院科技創(chuàng)新工程、十三五國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。（通訊員 崔艷）
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0091-x
