瞄準，射擊！”隨著一聲令下，目標被精準摧毀。
想象一下，假如你的目標是農業害蟲，要怎么做才能“殺死”它們？
傳統的殺蟲劑固然有效，但會帶來一系列副作用，如環境污染、殺死青蛙等有益生物，此外，長時間使用單一農藥，還有可能致使害蟲產生抗藥性，造成農藥“失效”。
能否找到一種綠色、無污染，還能做到“精準打擊”的方法？中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊為此努力了數十年。
北京時間2024年12月24日深夜，國際學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了楊青團隊的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉運蛋白轉運脂質和外排農藥的分子機制，并獲得了能夠抑制轉運功能的小分子抑制劑。
更通俗地說，該研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制，并找到了能直接用于合成綠色農藥的有效成分。
“害蟲對殺蟲劑日益嚴峻的抗性狀況已經成為全球農業害蟲防控所面臨的棘手問題，嚴重威脅著全球糧食供應的穩定與安全。”中國工程院院士宋寶安評價該成果時說，該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機制，無疑對有效治理抗性問題具備理論和實踐指導意義。
ABCH運輸脂質和農藥分子的機制。中國農科院供圖
人類與害蟲之間有場曠日持久、沒有硝煙的“戰爭”。在漫長的農業發展進程中，農作物病蟲害始終是懸在頭頂的達摩克利斯之劍，對糧食安全構成嚴重威脅。據聯合國糧農組織的估算，全世界每年因農作物病蟲害造成的產量損失高達40%，經濟損失超過2200億美元。
“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。
人們曾嘗試過噴灑農藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導致防治效果并不理想。人們逐漸意識到，相比“萬能”農藥，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農藥，于是，靶向農藥應運而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結構特征而量身打造的一種農藥，因其專一性強、安全高效、無污染，又被稱為綠色農藥。
而創制靶向農藥的關鍵，在于找到合適的農藥分子靶標。農藥分子靶標是指農藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。
此前，楊青團隊首次解析了重要綠色農藥分子靶標——幾丁質合成酶的三維結構和工作機制，并創制了首例靶向幾丁質脫乙酰基酶的生物農藥。這一次，他們又有新發現。
在這項研究中，團隊發現了一類特殊的蛋白質——ABCH轉運蛋白，該蛋白只存在于昆蟲和其他節肢動物中，不存在于人類、哺乳動物和植物中，因此是一個理想的農藥分子靶標。
團隊解析了ABCH轉運蛋白的冷凍電鏡結構，發現這類蛋白負責將脂質運輸到昆蟲表皮，參與昆蟲表皮脂質屏障的構建，并首次揭示了ABCH轉運蛋白運輸脂質和農藥的完整過程。
表皮是昆蟲自我保護的第一道屏障，昆蟲表皮中不溶于水的脂質成分，可以防止昆蟲體內水分的蒸發并防止病原體入侵、減少外源物質和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對各類嚴苛自然環境的強大適應能力。
ABCH轉運蛋白是昆蟲將體內的脂質轉運到表皮的工具。沒有ABCH，昆蟲就會死亡。ABCH轉運蛋白為什么能轉運脂質，它的機制是什么？中國科學院院士康樂告訴記者：“脂質分子在細胞內合成之后是如何進入到表皮層的，昆蟲又是如何實現外源物質的外排的，這些機制都是昆蟲學中的未解之謎。”
楊青團隊發現，ABCH轉運蛋白優先轉運昆蟲表皮中的重要脂質成分——神經酰胺。神經酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細胞膜中的神經酰胺，讓它結合在一個狹窄、細長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅動力下，形成一種“擠壓泵”將神經酰胺分子轉運到細胞外。
“殺蟲劑抗性問題帶來農藥的過量使用以及殘留等問題，嚴重制約了農業的可持續發展。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標，闡明昆蟲耐藥性機制，對于解決抗性問題具有重要意義。”楊青說。
團隊發現，ABCH除了具有轉運脂質方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產生相關。楊青團隊發現，ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進入“拱形”轉運通道，在ATP存在下，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外。
“這為理解ABC轉運蛋白介導的殺蟲劑抗性機制提供了重要理論支撐，將有力推動抗藥性問題的解決和害蟲綠色防控新產品研發進程，為實現安全、綠色、可持續的農業生產模式提供強有力的支撐。”楊青說。
ABCH運輸脂質和農藥分子的機制（效果合成圖）。中國農科院供圖
更具挑戰的是，研究團隊還發現了ABCH轉運蛋白的抑制劑分子——LMNG。這個“X”型的分子完美地將ABCH“卡”在底物結合的狀態中，阻止了ABCH外排農藥的功能，因而為解決抗藥性問題提供了全新的思路。
楊青告訴記者，在過去幾十年中，關于人和微生物的ABC轉運蛋白抑制劑的篩選以及抑制機理的研究，已取得突破性進展。人們發現，絕大多數抑制劑的工作機制是阻斷跨膜轉運通道或阻斷ATP的水解。
此項研究有新的發現，即LMNG可以通過“雙重鎖”機制同時阻斷ABCH的轉運通道與ATP水解。這一新的抑制機理的發掘為基于LMNG骨架設計靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強有力的支撐。
康樂認為，該研究解開了這些科學問題并篩選獲得了能抑制ABCH轉運蛋白的小分子，為針對開發新機制分子靶標、有效解決抗藥性問題開辟了全新的思路，對推動我國農業健康可持續發展具有重大戰略意義。
中國工程院院士錢旭紅則認為，該項研究首次揭示了昆蟲ABCH轉運蛋白轉運生理底物脂質以及外源殺蟲劑底物的分子機制，將極大地推動并提升農藥分子靶標導向的ABCH轉運蛋白的研究開發和應用。
