“瞄準，射擊！”隨著一聲令下，目標被精準摧毀。
那，如果你的目標是農業害蟲，要怎么做才能“殺死”它們？
傳統的殺蟲劑固然有效，但會帶來一系列副作用，如環境污染、殺死青蛙等有益生物，此外，長時間使用單一農藥，還有可能致使害蟲產生抗藥性，造成農藥“失效”。
能否找到一種綠色、無污染，還能做到“精準打擊”的方法？
為此，楊青團隊已經努力了數十年。此前，該團隊首次解析了重要綠色農藥分子靶標——幾丁質合成酶的三維結構和工作機制，并創制了首例靶向幾丁質脫乙酰基酶的生物農藥。這一次，他們又有新發現。
北京時間2024年12月24日24時，國際頂級期刊《細胞（Cell）》在線發表了中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉運蛋白轉運脂質和外排農藥的分子機制，并獲得了能夠抑制轉運功能的小分子抑制劑。簡單來說，研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制，并找到了能直接用于合成綠色農藥的有效成分。
該研究為理解昆蟲抗藥性機制提供了新視角，也為設計并研發安全、低抗性的綠色農藥奠定了重要基礎。
靶向農藥為“蟲口奪糧”提供新思路
人類與害蟲的斗爭是一場曠日持久、沒有硝煙的“戰爭”。在漫長的農業發展進程中，農作物病蟲害始終是懸在頭頂的達摩克利斯之劍，對糧食安全構成嚴重威脅。據聯合國糧農組織估算，全世界每年因農作物病蟲害造成的產量損失高達40%，經濟損失超過2200億美元。
蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。此前，人們嘗試過噴灑農藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導致防治效果并不理想。
人們逐漸意識到，相比“萬能”農藥，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農藥，于是，靶向農藥應運而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結構特征而量身打造的一種農藥，因其專一性強、安全高效、無污染，又被稱為綠色農藥。
而創制靶向農藥的關鍵，在于找到合適的農藥分子靶標。農藥分子靶標是指農藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。
發現理想綠色靶標：一類昆蟲有而人類沒有的特殊蛋白
在這項研究中，科學家發現了一類特殊的蛋白質——ABCH轉運蛋白。這類蛋白存在于所有昆蟲和其他節肢動物中，卻不存在于人類、哺乳動物和植物中，因此，是理想的綠色農藥分子靶標。
ABCH轉運蛋白在昆蟲生理機制中扮演著關鍵角色。它負責將脂質運輸到昆蟲表皮，參與昆蟲表皮脂質屏障的構建，并且與抗藥性直接相關。楊青團隊鑒定了昆蟲表皮主要脂質成分——神經酰胺為ABCH的生理底物，殺蟲劑苯氧威為ABCH的外源性底物。
通過深入研究，該團隊解析了ABCH轉運蛋白與脂質分子和殺蟲劑分子的獨特互作機制，首次揭示了ABCH轉運蛋白運輸脂質和農藥的完整過程，并獲得了能夠抑制轉運功能的小分子抑制劑。
楊青介紹，昆蟲“皮膚”結構其實是一個復雜而精巧的系統。包膜層（Envelope）和上表皮層（epicuticle）作為最外層，包含表皮蛋白、脂質等多種成分，起到防水、抵御病原微生物入侵和防止脫水等作用；其中，表皮中的脂質成分對昆蟲體內的水分平衡和病菌防御至關重要。
楊青團隊發現，ABCH轉運蛋白優先轉運昆蟲表皮中的重要脂質成分----神經酰胺。ABCH招募細胞膜中的神經酰胺分子，讓它結合在一個狹窄、細長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅動力下，形成一種“擠壓泵”將神經酰胺分子轉運到細胞外。。
楊青團隊發現，ABCH除了具有轉運脂質方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的抗藥性產生相關。ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進入“拱形”轉運通道，在ATP存在下，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外。
此外，楊青團隊篩選獲得了能抑制ABCH的轉運功能的小分子LMNG。這個“X”型的分子完美地將轉運蛋白“卡”在底物結合構象中，使其無法完成農藥分子的外排功能。
為害蟲耐藥性治理提供新方向
這項研究成果有望為創制安全高效的農藥提供了新的靶標。當前，農藥行業面臨一些問題，比如靶標數量少導致害蟲抗藥性高，以及很多現有農藥作用的靶標在人畜共有的神經 - 肌肉和能量代謝系統，存在潛在的高毒性。而ABCH轉運蛋白只存在于昆蟲中，針對它開發農藥可以避免對人畜的不良影響，為開發新機制的綠色農藥提供了關鍵的科學依據。
中國工程院院士錢旭紅認為，“綠色農藥創新研究和原創性靶標的發現”是當今植物保護行業和農藥產業可持續和高質量發展進程的必然趨勢，是研究中必須攀登和搶占的制高點。該項研究首次揭示了昆蟲ABCH轉運蛋白轉運生理底物脂質以及外源殺蟲劑底物的分子機制，將極大地推動并提升農藥分子靶標導向的ABCH轉運蛋白的研究開發和應用。
中國工程院院士宋寶安認為，害蟲對殺蟲劑日益嚴峻的抗性狀況已經成為全球農業害蟲防控所面臨的棘手問題，嚴重威脅著全球糧食供應的穩定與安全。該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機制，無疑對有效治理抗性問題具備理論和實踐指導意義。
中國科學院院士康樂認為，脂質分子在細胞內合成之后是如何進入到表皮層的？昆蟲又是如何實現外源物質的外排的？這些機制都是昆蟲學中的未解之謎。該研究解開了這些科學問題并篩選獲得了能抑制ABCH轉運蛋白的小分子，為針對開發新機制分子靶標、有效解決抗藥性問題開辟了全新的思路，對推動我國農業健康可持續發展具有重大戰略意義。
