世界銷量第一的抗腫瘤天然產物藥物是紫杉醇，然而天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取。如何不依賴紅豆杉，實現紫杉醇的生物合成？這是擺在全世界科學家面前的一個難題。1月26日，學術期刊《科學（Science）》在線發表了我國科學家的一項重大研究成果，該成果打通了抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑，標志著我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上處于世界領先地位。
據悉，該研究由中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）與國內外多家單位合作完成。研究中，我國科學家不僅得到紫杉醇生物合成途徑的關鍵缺失酶，而且建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑，在國際上率先實現紫杉醇的生物合成，有望解決紫杉醇供應不足的難題。
尋找不再依賴紅豆杉的生物合成方法
在自然界中，存在一類天然產物藥物，被廣泛應用于癌癥治療、預防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療，在國際醫藥市場中需求巨大。
目前天然紫杉醇來源稀缺，且僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。1996年，聯合國教科文組織將紅豆杉列為世界珍稀瀕危植物，1994年我國將紅豆杉列為國家一級珍稀瀕危野生植物。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
自上世紀80年代起，科學家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，以實現其不再依賴紅豆杉。1990年，美國率先研發出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業化生產，在此后的30余年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實現突破。
中國科學院院士鄧子新說，癌癥是危害我國人民健康與生命的大敵，防治癌癥已上升為國家戰略。世界銷量第一的抗腫瘤天然產物藥物是紫杉醇，但其生產仍然依賴有限的紅豆杉天然資源。開發綠色環保的紫杉醇生物合成策略對于我國的癌癥防治戰略具有重大意義。
經過多年探索，中國農科院深圳農業基因組研究所研究員閆建斌研究團隊領銜解決了這一世界級難題，找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續生產方法。“我們將生物合成技術用于比較容易操作的普通植物之中，這樣就不再依賴紅豆杉，可以保護珍稀植物資源。得益于普通植物生長周期短、成本低，紫杉醇的提取效率會進一步提高，有望降低紫杉醇的生產成本。”閆建斌說。
打通抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑
自紫杉醇發現以來的半個世紀里，絕大多數紫杉醇合成相關基因均由歐美研究團隊主導完成。最先進的紫杉醇提取技術、核心的紅豆杉細胞生產技術和基因工程技術等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中。
紫杉醇的生物合成途徑高度復雜，涉及羥化、酰化、環氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。閆建斌介紹，想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破三個難點：一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶，二是解析關鍵合成酶的催化機制，三是通過酶的組合實現異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌領銜的團隊，繪制了國際上首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因。
在此基礎上，研究團隊綜合利用基因組學、代謝組學、生物化學、分子生物學、合成生物學的技術手段，成功解析了紫杉醇合成途徑中，尚未被發現的若干關鍵催化酶。
“紫杉醇的異常復雜化學結構決定了生物合成途徑解析的空前難度。在過去數十年的時間里，因部分關鍵功能基因未被鑒定，導致合成通路不完整。”中國科學院院士趙國屏說，“閆建斌研究員領銜完成的這一研究成果，成功解析了紫杉醇合成途徑中尚未被發現的若干關鍵催化酶，并利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標志著天然化合物生物合成途徑解析、人工底盤通路重構方面的‘教科書式’突破。”
為創制和研發更多抗癌藥物提供基礎
很多人對電影《我不是藥神》中的“天價救命藥”印象深刻。高價抗癌藥物的背后，一方面是紫杉醇來源稀缺且單一，現有工業化生產主要采取半合成策略，提取純化困難，無法滿足紫杉醇日益增長的臨床需求。另一方面，也是由于歐美制藥企業對專利技術的壟斷。
如何讓更多人吃上更便宜、更有效的抗癌“救命藥”？自主研發是關鍵。當關鍵的酶被發現之后，不僅解決了紫杉醇生物合成的“卡脖子”難題，也打破了國外技術壟斷，為未來創制和研發更多抗癌藥物打下了基礎。
閆建斌介紹，在進一步的研究中，團隊科研人員利用人工異源合成途徑構建策略，將新鑒定得到的酶與已知合成酶進行組合，通過多次嘗試，成功在植物底盤中合成了紫杉醇前體巴卡亭III，這恰恰是之前一直沒有突破的難題。截至目前，在紫杉醇合成通路已鑒定的合成基因中，我國已擁有3個關鍵基因的自主知識產權，這也為新藥的研發鋪平了道路。
中國科學院院士陳曉亞表示，“該研究是植物代謝生物學與合成生物學領域的重大突破，為利用合成生物學技術實現紫杉醇的綠色可持續生產鋪平了道路。”
目前，該項研究已吸引了眾多生物領域資本的目光。大灣區共同家園發展基因管理有限公司副總經理李秋實表示：“這項研究難如‘大海撈針’，但實現突破后猶如掌握了航海中的羅盤，相信產業化步伐將非常快，為生物醫藥發展提供了新的機遇。”
