“世界銷量第一的抗腫瘤天然產物藥物是紫杉醇，開發綠色環保的紫杉醇生物合成策略對于我國的癌癥防治戰略具有重大意義?！?/span>
北京時間2024年1月26日凌晨3時，國際頂級學術期刊《科學（Science）》在線發表了我國科學家的一項重大新成果，該成果打通了抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑，標志著我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上站在了世界領先地位。
據悉，該研究由中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）與國內外多家單位合作完成，研究中，科學家們通過鑒定，得到紫杉醇生物合成途徑的關鍵缺失酶，揭示了植物細胞催化氧雜環丁烷結構形成的全新機制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑。
紫杉醇，抗癌明星藥物的合成難題
在自然界中，存在一類天然產物藥物，被廣泛應用于癌癥治療、預防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療。
然而，天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。1996年，聯合國教科文組織將紅豆杉列為世界珍稀瀕危植物，1999年我國將紅豆杉列為國家一級珍稀瀕危野生植物。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
如何不依賴紅豆杉，實現紫杉醇的生物合成？是擺在全世界科學家面前的一個難題。
自上世紀80年代起，科學家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美國率先研發出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業化生產，在此后的30余年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實現突破。
新方法，找到那個最關鍵的酶
自紫杉醇發現以來的半個世紀里，絕大多數紫杉醇合成相關基因均由歐美研究團隊主導完成。最先進的紫杉醇提取技術、核心的紅豆杉細胞生產技術和基因工程技術等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中。
紫杉醇的生物合成途徑高度復雜，涉及羥化、酰化、環氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。中國農科院深圳農業基因組研究所研究員閆建斌介紹，想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破三個難點。一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶。二是解析關鍵合成酶的催化機制。三是通過酶的組合實現異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌領銜的團隊，繪制了國際上首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因，當年，這一研究成果以封面文章形式發表在《自然植物（Nature Plants）》上。
在此基礎上，研究團隊綜合利用基因組學、代謝組學、生物化學、分子生物學、合成生物學的技術手段，成功解析了紫杉醇合成途徑中，尚未被發現的若干關鍵催化酶。
“這一研究成果，結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標志著天然化合物生物合成途徑解析、人工底盤通路重構方面的教科書式的突破?！敝袊茖W院院士趙國屏說。
規模化，新藥產生的契機
在人工合成紫杉醇的路徑發現之前，許多人一直認為，該物質的合成機制，只在自然界的植物中存在，人類無法找到這一路徑。而當關鍵的酶被發現之后，這一認知被打破，為未來創制和研發更多的抗癌藥物提供了基礎。
閆建斌介紹，進一步的研究中，團隊科研人員利用人工異源合成途徑構建策略，將新鑒定得到的酶與已知合成酶進行組合，通過多次嘗試，成功在植物底盤中，合成了紫杉醇前體巴卡亭III，這恰恰是之前一直沒有突破的難題，也為新藥的研發鋪平了道路。
中國科學院院士陳曉亞表示，“該研究是植物代謝生物學與合成生物學領域的重大突破，為利用合成生物學技術實現紫杉醇的綠色可持續生產鋪平了道路?！?/p>
“世界銷量第一的抗腫瘤天然產物藥物是紫杉醇，開發綠色環保的紫杉醇生物合成策略對于我國的癌癥防治戰略具有重大意義?！敝袊茖W院院士鄧子新說，“從率先繪制完成國際首張南方紅豆杉基因組圖譜之后，進一步破解了長期以來紫杉醇生物合成途徑的難題，鑒定了最具挑戰的未知合成酶，實現了紫杉醇關鍵生產前體合成路線的人工重構，閆建斌課題組及合作者們，實現了紫杉醇合成生物學領域的引領性原創成果重大突破，為實現我國紫杉醇生物智造的自立自強奠定了堅實基礎，具有里程碑意義?！?/p>
據悉，該研究得到了國家重點研發計劃和中國農業科學院科技創新工程等項目的支持。
