記者從中國農科院獲悉：近日，中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）聯合北京大學、清華大學等國內外六家單位開展技術攻關，鑒定得到紫杉醇生物合成途徑的關鍵缺失酶，揭示了植物細胞催化氧雜環丁烷結構形成的全新機制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑，在國際上率先實現了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應不足的問題。相關研究成果1月26日發表在《科學（Science）》上。
基因組所研究員閆建斌介紹，紫杉醇是世界著名的植物抗癌天然產物藥物，廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥的臨床治療。然而，天然紫杉醇產量稀缺且來源單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
能否尋找到一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，是擺在全世界科學家面前的一個難題。1990年，美國率先研發出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業化生產，在此后的30余年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但由于紫杉醇生物合成途徑高度復雜，該通路依然未被完全解析。
“紫杉醇的生物合成途徑涉及羥化、酰化、環氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。”基因組所研究員閆建斌介紹，想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破三個難點：一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶。二是解析關鍵合成酶的催化機制。三是通過酶的組合實現異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌團隊領銜繪制國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因。
有了基因組圖譜，研究團隊又綜合利用基因組學、化學生物學、合成生物學等技術手段，對多個紫杉醇生物合成關鍵候選基因進行篩選，成功發現了紫杉烷氧雜環丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，并進一步解析了植物中氧雜環丁烷結構形成的催化機制，改變了環氧化物是生成氧雜環丁烷的先決條件的傳統認知。在此基礎上，科研人員通過人工異源合成途徑構建策略，利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，成功在植物底盤中以9個關鍵合成酶生成了紫杉醇工業化生產前體巴卡亭Ш。
“紫杉醇是人類迄今為止開發的最有效的抗癌天然產物藥物，其異常復雜化學結構決定了生物合成途徑解析的空前難度。”中國科學院院士趙國屏說，在過去數十年的時間里，歐美國家已解析了合成途徑涉及的多個細胞色素 P450 單加氧酶、酰基轉移酶和變位酶等，但仍因部分關鍵功能基因未被鑒定，導致合成通路不完整。“該研究成功解析了紫杉醇合成途徑中尚未被發現的若干關鍵催化酶，并利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，也生動代表著我國一批中青年科學家，在合成生物學領域探索奮斗近二十年所達到的里程碑式新高度。”
“簡單說，我們找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植即可獲得紫杉醇的綠色可持續生產方法。”閆建斌表示，目前相關研究成果已申請或獲得多項專利，這為我國紫杉醇綠色制造產業化鋪平了道路。
