在人類(lèi)與農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)的戰(zhàn)爭(zhēng)中，傳統(tǒng)的廣譜殺蟲(chóng)劑，越來(lái)越顯示出自身的局限和不足，尤其是害蟲(chóng)抗藥性的問(wèn)題，正在不斷加劇“蟲(chóng)口奪糧”的難度。
有沒(méi)有一種能夠精準(zhǔn)打擊，且綠色安全的高效殺蟲(chóng)劑？隨著現(xiàn)代生物科學(xué)的發(fā)展，針對(duì)農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)的“靶向藥物”，為農(nóng)業(yè)植保帶來(lái)了新的契機(jī)。記者從中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）了解到，該所楊青團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新成果，解釋了昆蟲(chóng)在面對(duì)殺蟲(chóng)劑時(shí)，如何自我“防御”“排毒”的機(jī)制，這為新的生物“靶向農(nóng)藥”研發(fā)提供了新的基礎(chǔ)，該研究于2024年12月24日發(fā)表于《細(xì)胞（Cell）》雜志。
蟲(chóng)口奪糧，精準(zhǔn)打擊的新希望
在漫長(zhǎng)的農(nóng)業(yè)發(fā)展進(jìn)程中，農(nóng)作物病蟲(chóng)害對(duì)糧食安全構(gòu)成的嚴(yán)重威脅，始終是人類(lèi)必須面對(duì)的重大問(wèn)題。據(jù)聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲(chóng)害造成的產(chǎn)量損失高達(dá)40%，經(jīng)濟(jì)損失超過(guò)2200億美元。
“蟲(chóng)口奪糧”是擺在人們面前的一道難題。
這個(gè)難題一開(kāi)始就有，且從未消失。事實(shí)上，從農(nóng)業(yè)誕生開(kāi)始，人類(lèi)和害蟲(chóng)的戰(zhàn)爭(zhēng)就從未停止，在這場(chǎng)曠日持久、沒(méi)有硝煙的“戰(zhàn)爭(zhēng)”中，人類(lèi)和害蟲(chóng)都在不斷進(jìn)化，不斷尋找和開(kāi)發(fā)出新的武器。
楊青介紹，在過(guò)去，人們嘗試過(guò)噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過(guò)高等因素，導(dǎo)致防治效果并不理想。而且，過(guò)去常用的廣譜殺蟲(chóng)劑，還有環(huán)境污染、殺死有益生物等副作用。
人們逐漸意識(shí)到，相比“萬(wàn)能”農(nóng)藥，更需要一種對(duì)害蟲(chóng)更“專(zhuān)一”的農(nóng)藥。于是，靶向農(nóng)藥應(yīng)運(yùn)而生，所謂靶向，就是以害蟲(chóng)為靶，針對(duì)害蟲(chóng)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專(zhuān)一性強(qiáng)、安全高效、無(wú)污染，又被稱(chēng)為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。楊青介紹，所謂農(nóng)藥分子靶標(biāo)，是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲(chóng)的生命活動(dòng)。
十年磨劍，一個(gè)新的蛋白被發(fā)現(xiàn)
害蟲(chóng)究竟是怎樣對(duì)付殺蟲(chóng)劑的？它們的抗藥性又是怎樣出現(xiàn)的？
大約10年前，楊青和團(tuán)隊(duì)科學(xué)家們，開(kāi)始攻克昆蟲(chóng)抗藥性的問(wèn)題。而昆蟲(chóng)的表皮，是他們研究的主要對(duì)象，楊青說(shuō)，表皮是昆蟲(chóng)自我保護(hù)的第一道屏障。昆蟲(chóng)表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分，可以防止昆蟲(chóng)體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲(chóng)對(duì)各類(lèi)嚴(yán)苛自然環(huán)境的強(qiáng)大適應(yīng)能力。
10年中，他們首先發(fā)現(xiàn)了昆蟲(chóng)幾丁質(zhì)表皮的生物合成機(jī)制，并于2022年在《自然（Nature）》雜志上發(fā)表了該成果。隨后，一個(gè)古老的蛋白成為了他們重點(diǎn)研究的對(duì)象，即生物體內(nèi)的ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
中國(guó)科學(xué)院院士康樂(lè)介紹，ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一員，而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族是所有生命形式中都存在的、最古老的蛋白質(zhì)家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠運(yùn)輸包括離子、小分子、藥物、脂質(zhì)、肽類(lèi)等多種物質(zhì)。這些蛋白既可以將物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，例如排出毒性物質(zhì)或藥物，也可以將外界物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，如吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。“ABCH屬于ABC家族H亞家族，不存在于人、畜牧、植物等生物中，但卻關(guān)系到昆蟲(chóng)的生死。”康樂(lè)說(shuō)。
這個(gè)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一員，成為了楊青團(tuán)隊(duì)研究的重點(diǎn)對(duì)象，這也成為他們突破害蟲(chóng)防御和解毒機(jī)制的關(guān)鍵。
靶向藥物，找到昆蟲(chóng)解毒機(jī)制
要開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)打擊的靶向藥物，首先要找到靶子，而這個(gè)靶子，即昆蟲(chóng)本身的防御機(jī)制。楊青介紹，“ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是昆蟲(chóng)將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到表皮的工具。沒(méi)有ABCH，昆蟲(chóng)就會(huì)死亡。如果能夠抑制這一機(jī)制，那么就能夠精準(zhǔn)殺死害蟲(chóng)。”
而要抑制，首先要破解其運(yùn)作的機(jī)制，在研究中，團(tuán)隊(duì)科研人員發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)昆蟲(chóng)表皮中的重要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細(xì)胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個(gè)狹窄、細(xì)長(zhǎng)的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動(dòng)力下，形成一種“擠壓泵”，將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。
與此同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲(chóng)劑的功能，因而與害蟲(chóng)的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青介紹，ABCH每次招募兩個(gè)殺蟲(chóng)劑“苯氧威”分子，進(jìn)入“拱形”轉(zhuǎn)運(yùn)通道，在ATP存在下，將具有細(xì)胞毒性的“苯氧威”分子排出細(xì)胞外。從而實(shí)現(xiàn)“解毒”“排毒”的功能。
值得注意的是，迄今為止，ABCH亞家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白只特異性地存在于昆蟲(chóng)和其他節(jié)肢動(dòng)物以及斑馬魚(yú)中，而在哺乳動(dòng)物和植物中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。中國(guó)工程院院士錢(qián)旭紅表示，該發(fā)現(xiàn)，使ABCH成為了防治害蟲(chóng)的理想分子靶標(biāo)。
分子外排，綠色農(nóng)藥的新契機(jī)
當(dāng)昆蟲(chóng)“防御”“排毒”的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)這一機(jī)制的靶向藥物研發(fā)也就隨之而來(lái)。
通過(guò)篩選，楊青和團(tuán)隊(duì)科學(xué)家們，找到了一個(gè)可以抑制ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)功能的小分子，它叫作LMNG。這個(gè)小分子，可以完美地將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中，不能結(jié)合ATP完成農(nóng)藥分子的外排功能。
事實(shí)上，由于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重要性，過(guò)去幾十年中，關(guān)于人和微生物ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的篩選以及抑制機(jī)理的研究，已取得突破性進(jìn)展。但絕大多數(shù)抑制劑的工作機(jī)制，或者是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道，或者是阻斷ATP的水解，以達(dá)到抑制效果。楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LMNG，則可以通過(guò)“雙重鎖”機(jī)制，同時(shí)阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運(yùn)通道與ATP水解，具有更強(qiáng)的效果，這一新的抑制機(jī)理的發(fā)掘，為高效殺蟲(chóng)劑提供了強(qiáng)有力的支撐。
“具有開(kāi)創(chuàng)性的是，楊青團(tuán)隊(duì)提出的ABCH運(yùn)用特殊‘?dāng)D壓泵’機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，昆蟲(chóng)實(shí)現(xiàn)殺蟲(chóng)劑分子外排。”中國(guó)工程院院士宋寶安表示，“發(fā)現(xiàn)了這一機(jī)制，無(wú)疑是昆蟲(chóng)抗藥性機(jī)制研究領(lǐng)域中，一項(xiàng)具有深遠(yuǎn)意義的重大科學(xué)進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)開(kāi)發(fā)的ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特異性抑制劑，為解決抗藥性問(wèn)題提供了全新的思路與有效手段，有望引領(lǐng)農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)防控領(lǐng)域的技術(shù)革新潮流，開(kāi)啟害蟲(chóng)抗性治理的嶄新篇章。”
