1月26日，《科學（Science）》期刊在線發表了中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）閆建斌研究員與北京大學雷曉光教授等合作完成的最新研究成果：“Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III（巴卡亭III生物合成酶的鑒定與異源重構）”，標志著我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上站在了世界領先地位。
該研究發現了紫杉醇生物合成途徑中的兩個缺失的關鍵酶“T9αH”“TOT”，闡明了關鍵結構分子—紫杉烷氧雜環丁烷的形成機制，打通了紫杉醇生物合成途徑。相關研究成果已申請或獲得多項專利，為我國紫杉醇綠色制造產業化奠定基礎。
千棵紅豆杉僅提取一公斤，珍稀“明星抗癌藥”紫杉醇
癌癥是人類談之色變的重大疾病。而在自然世界中，存在著一些天然的良藥，在癌癥的斗爭中到了關鍵作用。紫杉醇就是其中的佼佼者。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療。
然而，紫杉醇的來源卻十分稀缺，幾乎全部來源于一種稀有的植物——紅豆杉。紅豆杉生長速度慢，數量稀少，被譽為“植物的大熊貓”。而且，即使在紅豆杉中，紫杉醇的含量也極低。數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
圖 紅豆杉
如何不依賴紅豆杉來生產紫杉醇？這是全球科學家面臨的重大挑戰。自上世紀80年代以來，科學家們一直在尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美國率先開發出一條紫杉醇半合成路線，并迅速實現了商業化生產。接下來的30余年內，盡管全球上百個科研團隊都投入到了紫杉醇的生物全合成研究中，但至今仍未能取得突破性的進展。
抗癌救命藥成負擔，亟需打破歐美技術壟斷
紫杉醇發現以來的半個世紀里，最先進的紫杉醇提取技術、核心的紅豆杉細胞生產技術和基因工程技術等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中，如美國的百時美施貴寶制藥公司，法國的賽諾菲公司，德國Phyton公司等。
“我病了三年，4萬塊錢一瓶的藥我吃了三年，房子吃沒了，家人被我吃垮了。”電影《我不是藥神》中一段話讓不少人潸然淚下，吃不起的“天價救命藥”背后是歐美制藥企業對于專利技術的壟斷。如何讓更多人能夠吃上“更便宜、更有效”的救命藥？自主研發是關鍵。
為解決“明星抗癌藥”紫杉醇生物合成的卡脖子難題，打破國外技術壟斷，中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）領銜，聯合北京大學、清華大學等國內外六家單位開展技術攻關。
突破“卡脖子”，率先實現紫杉醇生物合成
2021年，閆建斌團隊領銜繪制國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因。相關研究成果以封面文章形式發表在《自然植物（Nature Plants）》上。
在此基礎上，研究團隊綜合利用基因組學、代謝組學、生物化學、分子生物學、化學生物學、合成生物學等技術手段，對多個紫杉醇生物合成關鍵候選基因進行篩選，成功發現了紫杉烷氧雜環丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，并進一步解析了植物中氧雜環丁烷結構形成的催化機制，改變了環氧化物是生成氧雜環丁烷的先決條件的傳統認知。在這個前提下，科研人員通過人工異源合成途徑構建策略，利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，成功在植物底盤中以9個關鍵合成酶生成了紫杉醇工業化生產前體巴卡亭Ш。
圖 紅豆杉生物合成酶的表征與異源重建生成巴卡亭III
閆建斌領銜的研究團隊在國際上率先實現了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應不足的問題，為癌癥患者和家庭“減負”。該研究不僅對指導紅豆杉遺傳育種和種質資源的高效利用具有重要意義，更能夠為我國的紫杉醇合成底盤改造提供數據和專利保障，為我國的紫杉醇綠色制造產業化鋪平道路。
代謝工程學科創始人和諾貝爾獎評審委員會委員Jens Nielsen教授認為這一研究將對于制藥領域有更深遠的影響：“在閆建斌教授的這項研究中，他們發現了一種參與重要抗癌藥物巴卡亭的生物合成的重要酶。這一發現是我們對復雜天然產物生物合成的理解的重大突破，它將使我們有能力大規模生產其他有價值的天然產物，從而開發出有價值的新藥。”
中國科學院院士趙國屏表示：“紫杉醇是人類迄今為止開發的最有效的抗癌天然產物藥物，其異常復雜化學結構決定了生物合成途徑解析的空前難度。閆建斌研究員領銜完成的這一研究成果結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標志著在天然化合物生物合成途徑解析以及人工底盤通路重構方面的教科書式的突破；也生動代表著我國一批中青年科學家，在合成生物學領域探索奮斗近二十年所達到的里程碑式新高度。”
