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　抗菌肽制劑 王建華供圖

　　3月29日，《自然》雜志在線發表了美國科研機構一項來源于類維生素A的新型抗菌劑的最新研究成果，該候選抗菌劑能特異性殺滅小鼠模型中的耐藥菌MRSA。

　　MRSA，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，是威脅人類健康的超級細菌之一。近年來MRSA這樣的耐藥菌已成為世界范圍內公共健康的巨大威脅，而抗生素濫用是耐藥菌大量出現的主要原因。

　　科學家們為此積極尋求解決之道，其中也活躍著中國科研人員的身影。近20年來，中國農業科學院飼料研究所研究員王建華領銜的創新團隊一直專注于抗菌肽及抗生素替代品的研究，有關成果得到了國際同行的高度關注。

　　他們的工作在國內也獲得了肯定。2018年2月，該團隊完成的“新型飼用抗生素替代品創制與應用”成果獲得2017年度北京市科學技術獎一等獎。

　　抗生素替代品需求巨大

　　鑒于抗生素耐藥性蔓延，主要發達國家政府正紛紛采取措施加緊管制抗生素使用。我國抗生素使用量中，動物使用占比超過一半，因而，從2016年開始，飼用抗生素的減停行動在我國以前所未有的力度加緊推進。

　　在今年兩會上，農業農村部新聞發言人、辦公廳主任潘顯政接受媒體采訪時表示，近三年，我國禁止了8種獸用抗生素用于食品動物，禁止了1種獸用抗生素用于動物促生長。

　　“目前我國允許在飼料中添加的抗生素僅11種，預計在2020年將全部停用。”王建華告訴《中國科學報》記者。

　　在飼用抗生素減停之后，如何滿足動物疫病防治和優質生長的需求？王建華認為，為填補飼料抗生素全面退出后的空白，研發“替抗”品上升為畜牧業領域的國家需求，其步伐應該加快、力度應該加大，刻不容緩。

　　在他看來，畜禽養殖業的行業需求是“畜禽健康、快速生長、優質高產”，但是，相關促生長、強免疫、抗菌防病的優質飼用抗生素替代品卻很匱乏。

　　“目前，這兩者之間的矛盾已經成為畜禽安全高效養殖的主要矛盾。”王建華強調。

　　抗菌肽研制碩果累累

　　抗菌肽的開發研制讓這種矛盾的緩解顯露曙光。

　　在過去近20年中，王建華及其團隊一直專注于抗菌肽—— 一種具有生物活性的、是生物先天免疫系統重要組成部分的小分子多肽的研制，在抗菌肽設計、機理與轉基因表達研究上取得了重要突破，建立了堅實的材料與方法基礎。

　　該團隊創制的高效高產的抗革蘭氏陽性病原菌肽及其衍生肽，對金葡菌感染奶牛乳腺炎具有顯著療效，這為根治我國泌乳期奶牛乳腺炎、子宮內膜炎、腐蹄三大關聯頑疾提供了新途徑和新產品；同時，該類抗菌肽對產氣莢膜梭菌具有破壞細胞膜和干擾胞內DNA的“雙重”殺菌機制，對防治肉雞壞死性腸炎效果顯著。

　　在抗革蘭氏陰性病原菌肽的開發上，該團隊設計創制了抗菌活性顯著提高的海蚯蚓肽衍生肽N2和N6；揭示了抗菌肽穿透內外膜和多靶點殺菌機制，充實了其有別于抗生素的低耐藥分子機理，并首次發現其啟動類細胞凋亡程序。在此基礎上，研究團隊又創制了入胞殺菌能力提高3.5倍的新型嵌合肽，顯著降低了胞內沙門氏菌的存活量。

　　“以上這些工作還為特異性清除胞內逃逸殘留菌的新型抗生素替代品創制及關聯新藥開發提供了理論依據。”王建華表示。

　　乳鐵蛋白肽則是研究團隊研究抗菌肽的起步品種，也是持續時間最長、積累最多的抗菌肽基礎品種。經過多年的積累，研究團隊在2014~2017年改造優選出抗菌譜更廣、活性更高、溶血性更低的抗菌肽Lfcin4和Lfcin5。據王建華介紹，該類抗菌肽兼顧低耐藥、高抗菌、促免疫、強營養等多重功效，加之其乳源蛋白的天然安全性優勢，是新一代廣譜抗菌藥與飼料添加劑兼用的“理想候選物”。

　　產業化應用前景可期

　　二十年不懈探索結碩果。2017年，研究團隊創制了DLP2/4、B6/T11-N2、H2/H6等多種新型抗菌肽產品，在歐美主流學術期刊發表十余篇高水平學術論文，還首次揭示抗菌肽進入乳腺細胞殺滅逃逸菌的特性，并提出了治療與預防用抗菌肽分類概念及初篩標準。

　　在獲得北京市科學技術獎一等獎的同時，今年年初，該研究團隊申報的“飼用抗生素替代關鍵產品創制與產業化”項目又成功入選了中國農科院農業科技創新工程首批八大重大產出科研選題。

　　對此，王建華表示，再經過3~5年的持續集約攻關，研究團隊預期在飼料抗生素替代關鍵產品創制技術領域將取得更大突破。

　　事實上，在2016年，首例抗菌肽藥物開發者、美國喬治敦大學教授邁克爾·扎斯洛夫就曾評價認為，王建華團隊的工作“成功構建菌絲霉素及其衍生物重組酵母表達系統并達到商業化生產需求”。

　　王建華透露，創制具有國際領先水平的新型飼用抗菌肽等抗生素替代品將是研究團隊下一階段的目標。“希望未來能夠引領構建以抗生素替代品為核心的產業集群，推動我國飼用投入品產業提質升級和全面轉型，為建設飼料工業強國和保障養殖業的可持續發展提供支撐。”